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Título:
Efecto apoptótico y quimiosensibilizador de leptocarpina en distintos modelos celulares de leucemias
Autor:
Mena Serey, Cristián Alexis
Profesor Patrocinante:
Cárcamo Matus, Juan Guillermo; León R., Alvaro
Grado a Optar:
Químico Farmacéutico - Licenciado en Ciencias Farmacéuticas
Materia:
leucemia; células HL-60; carcinógenos; leptocarpina
Universidad:
Universidad Austral de Chile
Facultad:
Facultad de Ciencias
Escuela:
Escuela de Química y Farmacia
Año de Aceptación:
2008
Resumen:
Entre los diez tipos de cáncer más comunes se encuentra la leucemia, que es responsable de la mayoria de los casos de cáncer infantil, siendo la leucemia linfoblástica aguda (ALL) y la leucemia mieloide aguda (AML) responsables de aproximadamente 75% y 17% de los casos respectivamente. Dado el rendimiento insatisfactorio de los actuales agentes antileucémicos, es imprescindible la búsqueda de nuevos agentes que sean efectivos en los casos de resistencia a las drogas. En este estudio se evaluó el potencial antitumoral de leptocarpina, una lactona sesquiterpenica, respecto a su actividad antiproliferativa y citotóxica, el posible mecanismo de acción y el efecto sobre la expresión de distintos transportadores de resistencia a multidroga, en dos líneas celulares, HL60 (leucemia promielocítica humana) y U937 (leucemia monocítica humana), además de leucocitos normales y células leucémicas de distinto tipo provenientes de cultivos ex-vivo. El efecto citotóxico y antiproliferativo de leptocarpina fue ensayado por Azul de Tripano y reducción de MTT, a concentraciones que van de 0 a 100 uM, y a tiempos de 24 hrs. Leptocarpina promovió una disminución de la viabilidad celular en aproximadamente un 70% con respecto al control en las células leucémicas y, además, leptocarpina induce apoptosis por un mecanismo dependiente de p-21WAF-1, caspasas y asociado a la vía intrínseca (Bcl-2). Asimismo, leptocarpina indujo una variación negativa en la expresión de transportadores de resistencia a multidrogas MRP1 y MDR1 principalmente. Si bien, en base a los resultados obtenidos, es aventurado darle un uso terapéutico a leptocarpina como citotóxico, ella podría ser usada como quimio-sensibilizador, asociado a otro u otros fármacos. Este potencial inhibitorio de expresión de proteínas de resistencia a multidrogas es tanto o más valioso que un gran efecto citotóxico.
Abstract:
Leukemia is among the ten most common types of cancer and accounts for the greatest number of child cancers being Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) and Acute myeloid leukemia (AML) responsible for 75 and 17 % of the those cases respectively. Therefore new drugs, especially those with the ability to circumvent the Multidrug resistance phenomena are urgently needed. This study evaluated the antitumor, antiproliferative, and cytotoxic potential of Leptocarpine, a sesquiterpene lactone, its probable mechanism of action and its influence on the ability and expression of Multidrug resistance proteins, in two different cell lines, HL60 (leucemia promielocítica humana) and U937 (leucemia monocítica humana), together with normal leukocytes and ex vivo obtained primary cultured leukemic cells. Lectocarpine cytotoxic and antiproliferative effect was assessed by trypan blue exclusion and MTT reduction, for 24 hours at concentrations ranging from 0 to 100 uM. Leptocarpine successfully promoted a fall in cell viability of about 70 % compared to controls in leukemic cells, inducing apoptosis in a p-21WAF-1 and caspases dependent manner associated to intrinsic pathways (Bcl-2). Leptocarpine also induced negative variations in the expression of some MDR transporters like MRP1 and MDR1. Despite the promising data is risky to attribute leptocarpine a therapeutic use in future cancer chemotherapy regimes, although its use as a chemosentitizer associated to other drugs could be favored. Is also necessary to highlight that multidrug resistance protein inhibitory potential is as valuable as cytotoxic properties in current and future cancer chemotherapy and other clinical applications.
Palabras Clave:
leucemia; células HL-60; carcinógenos; leptocarpina
Editor:
Universidad Austral de Chile - Sistema de Bibliotecas - Programa Cybertesis
Formato:
text/pdf
Idioma:
es
Copyright:
Mena Serey, Cristián Alexis
Dirección Electrónica:
http://cybertesis.uach.cl/tesis/uach/2008/fcm534e/doc/fcm534e.pdf