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Título:
Participación de la comunicación intercelular por uniones en hendidura en el efecto quimiopreventivo del ácido all-trans retinoico y tamoxifeno en líneas celulares de adenocarcinoma mamario humano
Autor:
Velásquez Almonacid, Luis Alejandro
Profesor Patrocinante:
Sáez S., Claudia
Grado a Optar:
Bioquímico - Licenciado en Bioquímica
Materia:
neoplasmas de la mama; ácido retinoico
Universidad:
Universidad Austral de Chile
Facultad:
Facultad de Ciencias
Escuela:
Escuela de Bioquímica
Año de Aceptación:
2002
Resumen:
La utilización de la combinación de agentes anti-neoplásicos dirigidos contra uno o más mecanismos alterados en cáncer puede resultar en efectos aditivos contra células tumorales. Investigamos la participación de la comunicación intercelular por uniones en hendidura (CI por UHs), comúnmente disfuncional en células tumorales, como un posible mecanismo mediador del efecto del ácido all-trans retinoico (AR) y tamoxifeno (Tx) en las líneas celulares, MCF-7 y MDA-MB-231. Además estudiamos la correlación de la expresión de Cxs 26, 40, 43, E-cadherina y c-Myc en cortes de tumores mamarios con el grado de diferenciación tumoral y metástasis. En células MCF-7, AR+Tx estimula la CI por UHs en un 53+/-3% a partir de las 6 horas de tratamiento, permaneciendo más comunicadas que las células control por 144 h de cultivo. El aumento en la CI por UHs concuerda con la inmunolocalización de Cx26 y 43 en la membrana de aposición celular y se correlaciona con un aumento de sus niveles proteicos. En células MCF-7, aproximadamente un 35% de la inhibición de la proliferación celular y alrededor de un 30% de la inducción de la diferenciación celular estimulada por AR+Tx, fue mediada por la CI por UH. La CI no afectó la disminución de los niveles proteicos de Bcl-2 y C-myc observados por el tratamiento con AR+Tx. En células MDA-MB-231, AR+Tx induce un aumento en la CI por UHs durante las primeras 48 horas, sin afectar la proliferación celular ni la disminución de los niveles proteicos de Bcl-2 o c-Myc. El tratamiento induce mayor muerte a partir de las 96h de cultivo, sin involucrar la participación de la CI por UHs. En tumores mamarios, la expresión de Cx43 y de c-Myc en la membrana de las células tumorales se correlacionó con un mayor grado de diferenciación histológica. Los resultados obtenidos sugieren que el aumento de la CI por UHs podría facilitar el efecto antineoplásico de AR+Tx en células tumorales y posiblemente condicionarlas a una mejor acción de agentes anti neoplásicos tradicionales.
Abstract:
Additive effect against tumor cells might be achieved using combinations of anti neoplastic agents directed to one or more altered mechanisms in cancer. We investigated the participation of gap junctional intercellular communication (GJIC), commonly dysfunctional in tumor cells, as a possible mediator mechanism of the effect of retinoic acid all-trans (RA) and tamoxifen (Tx) in MCF-7 and MDA-MB 231 human carcinoma cell lines. In addition, we studied the possible correlation of Cxs26, 43 and 40, and E-cadherin and c-Myc expression in human breast cancer biopsies with the histological degree of tumoral differentiation and with metastasis. In MCF-7 cells, RA+Tx enhanced GJIC in approximately 53+/- 3% beginning at 6h of treatment and remaining more communicated than control cells for the 144h of culture. The increased GJIC correlated with a higher immunolocalization of Cxs 26 and 43 at the membrane of contacting cells and with higher protein levels. In MCF-7 cells, approximately a 35% of the proliferation inhibition, and nearly 30% of the cell differentiation induction due to the chemopreventive agents action was mediated by GJIC. GJIC did not affect the protein down-regulation of Bcl-2 and c-Myc observed by RA+Tx. In MDA-MB 231 cells, RA+Tx induced an enhancement of GJIC during the first 48h of treatment without altering cell proliferation or the protein down-regulation of Bcl-2 and c-Myc. An increased cell death was observed in cultures with RA+Tx than in control cells starting at 96h of treatment without involving GJIC participation. In human breast tumors, the expression of Cx43 and c-Myc at the cell membrane significantly correlated with a more differentiated tumor histology. Our results suggest that the enhancement of GJIC might be facilitated the anti-tumoral effect of RA+Tx on neoplastic epithelial cells and possibly sensitizing them to the more effective action of traditional anti-cancer therapies.
Palabras Clave:
neoplasmas de la mama; ácido retinoico
Editor:
Universidad Austral de Chile - Sistema de Bibliotecas - Programa Cybertesis
Formato:
text/pdf
Idioma:
es
Copyright:
Velásquez Almonacid, Luis Alejandro
Dirección Electrónica:
http://cybertesis.uach.cl/tesis/uach/2002/fcv434p/doc/fcv434p.pdf